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图片来源： Chad Hagen
对Frank Donobedian来说， 坐着不动就是一项挑战。但就在1月的一天，他被要求静坐3分钟。坐在美国加州斯坦福大学实验室的一把椅子上，他将双臂按向身体两侧，将脚放置在地板上，并试着控制颤抖的四肢——这是帕金森氏症的症状之一，并在180秒后放松。
其他要求接踵而至：站着不动、躺在地板上不动、走过屋子。每个姿势都要经过相似的努力，并且受到实验室负责人、神经系统学家Helen Bronte-Stewart的全程监控。
“你在创造历史。”她对自己的患者说。73岁的Donobedian笑着回答道：“每个人都一直这样说。不过我什么都没干。” Bronte-Stewart说：“但你的大脑做了。”
跟其他数千名帕金森氏症患者一样，Donobedian正在接受深部脑刺激（DBS）治疗。明升体育app家为他安装了一个植入物，可以通过发送电脉冲到大脑运动区以控制他的颤抖。去年10月，斯坦福大学的一个外科医生小组连接了相关装置的两条细线，每条线使用了4个电极接头，穿过他的皮质直达丘脑底核（STN）。
Donobedian的特殊装置是新型的，不仅能释放电流，也能读出所产生的神经信号。Bronte-Stewart及其同事临时关闭刺激电流，使用8个电极接头中的一些记录与颤抖、迟缓动作和僵硬等帕金森氏症症状有关的反常神经模式。
迄今为止，这些数据只有当患者大脑短暂暴露在手术中时才能获得，而能从患者脑部长期获得数据变得越来越重要。Donobedian体内的设备能让明升体育app家开始理解不健康的神经网络在不同疾病中的情况，以及DBS在大脑中的实际工作如何。“每种疾病各有不同，单一措施不能全部适用。”亚特兰大市埃默里大学神经学家Helen Mayberg说，“新技术能够推动该领域呈指数级进展。”
Bronte-Stewart补充道，最终工程师能利用大脑网络新信息制造更先进的脑植入物——这些设备能解读神经信号，监控自身效力，并产生个性化治疗。“这是一个令人激动的时刻，这是我们第一次真正获得进入大脑的窗口。”她说。
“黑匣子”之始
DBS的历史可以追溯到上世纪60年代，当时帕金森氏症可以通过外科手术移除或破坏特定脑区域加以治疗。但是为了确定这些区域，一些神经外科医生开始用电刺激进行实验。他们发现，快速脉冲传递到基底神经节，能明显减缓患者的抖动。到上世纪80年代末，长期脑刺激开始出现，成为手术的替代疗法。之后，美国食品与药品监督管理局（FDA）和欧洲监管部门批准使用DBS治疗帕金森氏症和其他活动障碍。
但隐藏在DBS背后的生物机制依然神秘。“过去10年或20年间，我们已经做了很多猜测。”盖恩斯维尔市佛罗里达大学神经明升体育app家Michael Okun说，“但宣称自己准确知道该疗法如何工作为时过早。”
不过，明升体育app家掌握了许多线索。例如，DBS没有模仿大脑的自然信号。高频率脉冲超过了大部分自然神经通讯1~100赫兹的频率范围。此外，每次60~90微秒的爆发，DBS通常提供比任何神经元或神经元组多几个数量级的脉冲。
它似乎没有在大脑中产生永久变化，至少在治疗帕金森氏症时如此。启动电流能立即缓解颤抖和僵硬等症状。但对很多人来说，装置关闭数秒或几分钟后，症状重新出现。该疗法也无法阻止与疾病相关的退行性病变，从长远看，患者可能会死于认知退化等DBS未能有效治疗的症状。
但迄今为止收集的证据显示，研究人员发现DBS能做的比影响神经组织更多。它会以某种方式紊乱病理信号：通过在多个脑区回荡，腐蚀它们的通信。“过去5年中，这是一个重要的领悟。”凯斯西保留地大学生物明升手机版工程师Cameron McIntyre说。确实，这帮助启动了两个重要的神经明升体育app工程：美国的脑创新计划和欧盟的人类大脑工程。
“对于临床医生而言，真正的问题是：这些疗法能否帮助患者？它们安全吗？”布朗大学精神病医生Rhode Island说。Okun补充道，与运动障碍领域不同，神经精神疾病的机械研究因缺乏现实的动物模型而放缓。“如果要前进，我们必须使用人类进行实验——当然是以非常小心的方式。”他说。
聚焦技巧
Mayberg已经进行了十多年研究。2005年，她出版了使用DBS缓解抗治疗的严重抑郁的研究。从那以后，她的主要研究集中在名为亚属扣带的结构。她估计，在150例抑郁症患者中，有40%~60%的人在这个区域和其他区域使用DBS后，症状被成功缓解。
最近几年中，该团队使用脑成像绘制了穿过和围绕亚属扣带的神经纤维网，它们连接了与学习、运动、食欲和睡眠有关的区域。将这些信息与患者身上的效果结合，Mayberg瞄准了电极位置毫米尺度的差异，这些差异直接关系成败。
她说，诸如Bronte-Stewart的测试设备那样的新植入设备能帮助他们做得更好。“可能存在一个适合特定患者的最优调频，且每个人都不同。”设计个性化DBS治疗是该领域的第一优先事项。就在Donobedian遇见Bronte-Stewart之前，他的神经科医生、斯坦福大学的Camilla Kilbane花费了半小时调整该设备的刺激设置以治疗他的症状。
她使用短射程无线电设备，设计了一个脉冲发生器植入到Donobedian的胸部。这个发生器经由他头皮和脖子皮下的绝缘线发送电脉冲到脑部。Donobedian在夜间停止服用帕金森氏症补充药物，以便Kilbane能清晰地分离神经刺激的效果。
随着她关闭电压，植入物无法克制Donobedian的颤抖，他的手脚开始再次颤动。数秒钟后，抖动不断发展，他的胳膊拍打着身体，鞋子也敲着地面。Kilbane再次打开电压，Donobedian的四肢平静下来，但是他的胳膊出现刺痛感，这是DBS的普遍副作用。中间电压下，他的右腿停止颤抖，但另一条腿仍在动。
“左腿很顽固。”Kilbane说。她又花费了10分钟调节电压，逐渐锁定一个优化设定。之后Donobedian可能还需要进一步微调。Bronte-Stewart表示，可能不会只有一组“优化”刺激参数。“我们发现不同的频率对不同功能有更好的效果。”她说。
聪明地刺激
随着明升体育app家收集了更多数据，一些制造商已经开始大幅迈向闭合回路技术。去年11月，FDA批准了首个用于难治性癫痫的闭合回路、可植入神经刺激器。这个由山景城NeuroPace公司制造的设备能监测神经网络异常活动的第一迹象，然后发出电流脉冲预防疾病发作。
“我们使用刺激破坏异常活动。”该公司董事长Frank Fischer说，但无论该装置对于癫痫的疗效如何，它无法立刻用于其他疾病。癫痫是一种相对简单的失调症，而帕金森氏症相对更复杂。研究人员依然在寻找帕金森氏症和其他疾病相关的神经信号，并开发计算机模型以治疗不断变化的症状。
去年，英国牛津大学实验神经病学家Peter Brown发表了用于帕金森氏症的闭合回路DBS系统的首个实验室成果。Brown将患者的DBS植入物插入外部机器，只有当特定反常脑韵律被探测到时，该设备才会触发STN刺激。跟标准DBS治疗相比，这种选择性刺激对症状的改善能提高近30%。
在加速闭合回路技术发展的努力中，美国国防部先进研究项目局（DARPA）于去年10月宣布了一个为期5年、耗资7000万美元的项目，以支持新奇脑刺激设备研发。作为脑创新项目的一部分，该项目旨在促进大脑植入治疗创伤后应激障碍、焦虑和创伤性脑损伤等疾病。
即便无法从自己产生的数据中获益，Donobedian也表示愿意参与这项研究。“如果有机会不用付出太多努力就能有所回报，我乐意提供帮助。”他说。（张章）
《明升官网明升体育app报》 (2014-03-25 第3版 国际)
