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为了研发出梦寐以求的新药，Martin Burke发明了一种可以把分子结构单元连接为大量类药性化合物的新机器。

图片来源：CHRIS BROWN

做有机明升手机是一种折磨——如果问从事这一领域的明升手机家，他们准会对你这样说。这门学科有着名字极为拗口的分子、元素、连接、反应与试剂；有着复杂的配方、琐碎的实验室工作，还要连夜围着烧杯转；有着没完没了的分离、提纯与分析。即便对于经验丰富的专家来说，合成分子也是一项耗时且费力的工作。

“我想我们可以改变这一切。”美国伊利诺伊州立大学明升手机家Martin Burke说。为了证实这一点，他打算给前来采访的媒体记者一次机会，将其从一名明升手机初学者变成一名合成明升手机家。

“这是一种神奇的技术”

Burke带着这名记者走进了该校罗杰·亚当斯实验大楼456号房间，到达了摆放着一个古怪装置的黑色工作台前，这个装置的大小有些类似于星巴克咖啡店里常见的浓缩咖啡机的体型。其上放置着两个铝块，铝块上是直径2.4厘米的钻孔，里面放置着9个药瓶。一团纠缠在一起的管子把这些不同的装置连接在一起。其基本原理很简单：它就像一个明升手机版本的高速公路立交桥，试图把各种物质成分从一个地方导入另一个地方。Burke和他的学生把这个装置叫作“巧妙机器”。

Burke实验室的一名研究生Michael Schmidt递给这名记者一份可卡因C——由3位澳大利亚明升体育app家在2000年首次合成的一种抗真菌化合物——的配方。接着，装着少许白色结晶粉末的1号药品被放入1号槽中，装着另一种白色结晶粉末的2号药瓶被放入2号槽中，以此类推。随后，Schmidt让这名记者把几根约为意大利面宽度的管子分别插入水、有机溶液、容器以及氮气中。然后，这名记者按下放在工作台下方的笔记本电脑上的“运行”按键，任务就此完成。

但是“巧妙机器”的工作才刚刚开始。伴随着一阵轻柔的呼呼声，它依次进行着数十个步骤：制备、反应、提纯、冲洗等一步接一步的工作。两天后，Burke发邮件告诉这名记者，他的首个全合成化合物已经完成了。最终的成品是：8.6毫克的灰白色粉末状的可卡因C。

事实上，可卡因C只是Burke的机器可以合成的其中一种有机分子。据了解，他们已经利用这件原创的自动化合成装置，制作出各种各样的分子。像自动基因合成装置那样，这台新机器可以把各种预先制作的化合物结构进行组合。由于当前成千上万种类似结构的药物已经实现了商业化，“奇妙机器”将可以加速数十亿种类似有机化合物产品的制作，它们包括新药、农业化合物以及其他材料等。

“这是一种神奇的技术。”加拿大安大略省金斯顿皇后大学有机明升手机家Cathleen Crudden说，“这是小分子合成领域的巨大飞跃。”德国马普学会胶体与界面研究所明升体育app家Peter Seeberger对此也持有同样看法，他认为自动化方法将让生物学家和很多其他领域的研究人员可以史无前例地获取他们需要的化合物。“更好地利用这种机器，就可以让明升体育app变得更强。”他说。

一次改变一生的谈话

自从19世纪20年代首个有机分子合成以来，有机明升手机界一直抵制自动化。然而，其中一个最大例外是生物聚合物，即由数量很少的均由同类明升手机键连接在一起的化合物结构组成的分子。这种连接有些像把火车车厢以想要的顺序连接起来的火车牵引挂接装置。目前，医药领域专用的合成机器已制作出3类生物聚合物：被称为寡核苷酸的DNA片段、名为多肽的蛋白质片段以及低聚糖（或称寡糖）聚合物。

而且，这些自动化制作已产生了极有影响力的结果。据商业研究企业MarketsandMarkets预测，到2019年，全球低聚糖聚合物商业领域的产值将达到17亿美元。与此同时，目前全世界基于多肽的合成药物年销售量已逾140亿美元。“如果可以让小分子相关领域同样实现自动化，将会产生巨大影响。”英国南安普顿大学有机明升手机家Richard Whitby说。这是因为小分子不仅是生物制药领域的支柱，而且还被应用于无数其他产品中，如染料、农业化合物、光源以及生物探针等领域。

然而，让小分子合成自动化却是一大难题，因为它们呈现出近乎无穷种形状。而Burke则以一名马拉松运动员的坚韧，经过十多年跋涉，最终发明了合成小分子的“巧妙机器”。

1998年11月，当时的Burke还是一名哈佛大学硕士研究生，他遇到了一位患有囊胞性纤维症的22岁女性患者，这种疾病是由于缺乏一种正常情况下可在细胞膜中形成离子通道的蛋白质造成的。在患者的追问下，彼时Burke给她一一解释了产生问题的具体基因突变。最后，患者问：如果医生已经知道了这种病如此多的信息，为什么却不能治愈它呢？

“那次对话改变了我的一生。”Burke说。在哈佛大学早期学习有机明升手机课时，他了解到有一种化合物——两性霉素B（Amph B）对治疗该病有一定效果。Amph B是一种由细菌制成的抗菌化合物，对于感染了危险性真菌的患者来说，该药物可谓是一种救命药。但不幸的是，它同时具有高毒性，会产生严重的副作用，很多病人因此称其为“恐怖的两性霉素”。

为此，Burke希望在2005年完成博士学业时，可以确定Amph B杀死细胞的机制，从而降低其毒性。然而，他的初衷很快就流产了。“我们很快就意识到，问题的瓶颈是小分子合成。”Burke说。

直到2012年，Burke和研究团队才在美国《国家明升体育app院院刊》上发表了利用原创技术合成的Amph B衍生药物，该药物不会产生离子通道，但却可以杀死真菌细胞。

圆梦之旅仍在延续

除了Amph B之外，2008年Burke和同事还在《美国明升手机版协会杂志》上发表了他们的另一项研究成果，利用相关技术制作出各种称为多烯的类药性化合物。然而，问题依然存在，他们依然要用手完成合成工作。

为了让这一过程自动化，他们需要解决新的问题。当时，最大问题是找到一种可以提纯 其制成的任何一种合成分子的方法——即把合成的分子与部分合成的分子、没有用的化合物结构以及剩余的试剂相分离的方法。

2008年，Burke的团队偶然发现，当两种有机溶剂——甲醇和醚——同时出现时，MIDA硼酸盐会黏附在像沙粒一样的硅石微粒上；但在加入另一种叫作THF的溶剂后，硼酸盐和硅石微粒会分离。这一现象给研究人员提供了一种随心所欲地制作及分离这些化合物的新方法。现在，在提纯这些化合物时，他们只需要让这些物质流经一个含有硅元素的玻璃管。这种简单的解决方法正是让他们实现化合物合成自动化的“关键发现”，南安普顿大学的Whitby说。

其间，Burke和他的学生曾不断地推进着设备的研发。他们花费了两三年时间设计与再设计“巧妙机器”，曾与工程师在该校机械车间制造相关部件，还编写了一步步跟踪化合物合成的计算机编码。

目前，尚不清楚Burke的合成机器可以合成多少种有机分子。但Burke本人估计，该装置可以利用5000个化合物结构，制作出70%~75%的目前已知的26万种小分子天然产品。“如果我们可以做到这一点，就可以从化合物合成的限速步骤，转变为认识它们的功能。”Burke说，“我认为，有机明升手机对这项技术的需求十分迫切。”

然而，当前依然有许多有机明升手机家对该装置持保留态度，或是抵触使用自动化装置。“它们会让一些人产生被威胁感。”Seeberger说。尽管如此，Burke并不打算就此止步。他正在把合成装置重新应用于他最钟爱的化合物——Amph B的研究中。Burke表示，他同时已经开始将新合成装置重新应用于实现他的梦想——进行分子修复，帮助囊胞性纤维症患者和其他病人。

由此来看，故事的结局仍待续写。而有机明升手机自动化新方法及其影响才刚刚拉开序幕。

（鲁捷）