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作者:陆琦 来源: 发布时间:2018/3/1 9:42:01
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2017年度北京市明升体育app技术奖一等奖成果:
揭秘细胞内的“分子警察”

 

张令强(右三)在与团队成员进行科研讨论。

骨质疏松症的临床治疗主要是延缓进一步的骨丢失,比如补钙。那么,已经丢失的怎么补回来?张令强团队希望找到新的策略来弥补现有临床治疗的不足。肿瘤研究也是该团队关注的一个重要方向。

■本报记者 陆琦

细胞为什么会出现恶性增殖?为什么随着年龄增长容易出现骨质疏松?追根溯源,这些都与蛋白质稳态调控有关。

军事明升体育app院军事明升手机版研究院明升m88组学研究所(原军事明升手机版明升体育app院放射与辐射明升手机版研究所)张令强团队紧扣蛋白质稳态调控,以翻译后修饰为切入点,多年来重点针对泛素化、类泛素化、乙酰化在蛋白质稳态调控中的功能及机制开展研究,为疾病治疗、药物研发提供了重要明升体育app依据与原始技术创新。

由张令强团队完成的“蛋白质稳态调控的翻译后修饰机制”成果,获得了2017年度北京市明升体育app技术奖一等奖。

事关健康的蛋白质稳态调控

健康在于平衡。蛋白质稳态调控在机体健康的维持、应激条件下细胞命运的抉择中发挥重要的作用,蛋白质稳态的失衡与肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病等重大疾病的发生发展密切相关。

在蛋白质稳态的调控中,翻译后修饰发挥核心作用。它们通过改变蛋白质的物理明升手机性质,调节蛋白质的空间构象、稳定性、亚细胞定位及与其他蛋白质的相互作用。

人体内大约90%的蛋白质可发生翻译后修饰,目前已发现近300种修饰类型,最常见的包括:磷酸化、泛素化、类泛素化、乙酰化等。张令强告诉记者,这些修饰方式在蛋白质一级结构变化不大的前提下,增加了蛋白质的多样性和复杂性,参与了几乎所有细胞重大明升m88活动的调节。

因此,蛋白质翻译后修饰系统成为疾病治疗和药物研发的重要靶点。比如:靶向蛋白激酶BCR-Abl的抑制剂Gleevec已成为白血病治疗的一线药物,靶向蛋白酶体的抑制剂Velcade也已成为多发性骨髓瘤的治疗用药。

寻找细胞内的“分子警察”

蛋白质稳态失衡与疾病发生发展密切相关,包括癌症。

我们机体内有一类蛋白,它们在机体发育与细胞明升m88活动调控中发挥着重要功能,被称为“分子警察”。“分子警察”的量一旦不足,细胞就会出现包括恶性增殖在内的异常情况,最终导致恶性肿瘤等疾病的发生。

张令强带领团队找到了细胞内特别重要的一些“分子警察”以及机体健康稳态维持的重要机制。

“多少个路口需要一个警察,根据城市发展需要来设计。设计的量不足的时候,城市秩序就会出现混乱。‘分子警察’也是如此。”张令强解释说。

他们的研究揭示了维持机体内正常秩序的“分子警察”是如何被调节的,如抑癌蛋白p53和PTEN。不过,肿瘤是非常狡猾的敌人。“我们只是解决了其中一部分问题,还要从全局看这些蛋白适不适合作为靶点,能否给肿瘤治疗提供新的手段。”张令强说。

未来,肿瘤研究仍然是张令强团队关注的一个重要方向。他们的总体思路是通过无偏性、高通量筛选等技术方法,鉴定在机体发育与细胞明升m88活动调控中重要功能蛋白的稳态调控分子,并探索其作用机制、调控机理,研发探索适配子化的基因沉默技术或小分子化合物抑制策略、靶向翻译后修饰调控分子进行疾病干预与治疗的新途径。

为治疗骨质疏松提供新策略

骨质疏松症是一种危害严重的常见疾病,我国有8000万患者与2亿低骨量人群,明升官网老龄化加剧的人口形势促使这一疾病人群数量继续增加。

骨形成能力下降或骨吸收能力增强,都会引发骨质疏松。而无论骨形成还是骨吸收,都是基于蛋白质稳态调控。“成骨蛋白降解得太多,骨形成就会不足。”张令强说,“骨质疏松症实际上就是蛋白质稳态失衡导致的一种疾病。”

目前,骨质疏松症的临床治疗主要是延缓进一步的骨丢失,比如补钙。那么,已经丢失的怎么补回来?只能从源头上增加新的骨生成。但这方面有效的策略并不多,有效的药物也很少。

“临床需求就是科研目标,我们希望找到新的策略来弥补现有临床治疗的不足。“于是,张令强带领团队突破传统的以对抗骨吸收为主的治疗思路,基于靶向泛素化调控因子、重塑蛋白质稳态的设计,提供了骨质疏松症的治疗新策略,为解决已丢失骨量难以补回的明升手机版难题奠定了基础。

经过多年攻关,他们不仅找到了靶点,还找到了精准靶向的导航系统——成骨细胞特异性递送系统,实现了细胞水平的精准靶向,从而安全有效地防治骨质疏松症。

“我们的终极目标是能够为骨质疏松症提供一种新药和新的治疗方法。”张令强笑着说,“能在我退休前将成果应用到临床上,这辈子的研究就值了。”

《明升官网明升体育app报》 (2018-03-01 第8版 首都科技)
 
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