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张令强（右三）在与团队成员进行科研讨论。

骨质疏松症的临床治疗主要是延缓进一步的骨丢失，比如补钙。那么，已经丢失的怎么补回来？张令强团队希望找到新的策略来弥补现有临床治疗的不足。肿瘤研究也是该团队关注的一个重要方向。

■本报记者 陆琦

细胞为什么会出现恶性增殖？为什么随着年龄增长容易出现骨质疏松？追根溯源，这些都与蛋白质稳态调控有关。

军事明升体育app院军事明升手机版研究院明升m88组学研究所（原军事明升手机版明升体育app院放射与辐射明升手机版研究所）张令强团队紧扣蛋白质稳态调控，以翻译后修饰为切入点，多年来重点针对泛素化、类泛素化、乙酰化在蛋白质稳态调控中的功能及机制开展研究，为疾病治疗、药物研发提供了重要明升体育app依据与原始技术创新。

由张令强团队完成的“蛋白质稳态调控的翻译后修饰机制”成果，获得了2017年度北京市明升体育app技术奖一等奖。

事关健康的蛋白质稳态调控

健康在于平衡。蛋白质稳态调控在机体健康的维持、应激条件下细胞命运的抉择中发挥重要的作用，蛋白质稳态的失衡与肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病等重大疾病的发生发展密切相关。

在蛋白质稳态的调控中，翻译后修饰发挥核心作用。它们通过改变蛋白质的物理明升手机性质，调节蛋白质的空间构象、稳定性、亚细胞定位及与其他蛋白质的相互作用。

人体内大约90%的蛋白质可发生翻译后修饰，目前已发现近300种修饰类型，最常见的包括：磷酸化、泛素化、类泛素化、乙酰化等。张令强告诉记者，这些修饰方式在蛋白质一级结构变化不大的前提下，增加了蛋白质的多样性和复杂性，参与了几乎所有细胞重大明升m88活动的调节。

因此，蛋白质翻译后修饰系统成为疾病治疗和药物研发的重要靶点。比如：靶向蛋白激酶BCR-Abl的抑制剂Gleevec已成为白血病治疗的一线药物，靶向蛋白酶体的抑制剂Velcade也已成为多发性骨髓瘤的治疗用药。

寻找细胞内的“分子警察”

蛋白质稳态失衡与疾病发生发展密切相关，包括癌症。

我们机体内有一类蛋白，它们在机体发育与细胞明升m88活动调控中发挥着重要功能，被称为“分子警察”。“分子警察”的量一旦不足，细胞就会出现包括恶性增殖在内的异常情况，最终导致恶性肿瘤等疾病的发生。

张令强带领团队找到了细胞内特别重要的一些“分子警察”以及机体健康稳态维持的重要机制。

“多少个路口需要一个警察，根据城市发展需要来设计。设计的量不足的时候，城市秩序就会出现混乱。‘分子警察’也是如此。”张令强解释说。

他们的研究揭示了维持机体内正常秩序的“分子警察”是如何被调节的，如抑癌蛋白p53和PTEN。不过，肿瘤是非常狡猾的敌人。“我们只是解决了其中一部分问题，还要从全局看这些蛋白适不适合作为靶点，能否给肿瘤治疗提供新的手段。”张令强说。

未来，肿瘤研究仍然是张令强团队关注的一个重要方向。他们的总体思路是通过无偏性、高通量筛选等技术方法，鉴定在机体发育与细胞明升m88活动调控中重要功能蛋白的稳态调控分子，并探索其作用机制、调控机理，研发探索适配子化的基因沉默技术或小分子化合物抑制策略、靶向翻译后修饰调控分子进行疾病干预与治疗的新途径。

为治疗骨质疏松提供新策略

骨质疏松症是一种危害严重的常见疾病，我国有8000万患者与2亿低骨量人群，明升官网老龄化加剧的人口形势促使这一疾病人群数量继续增加。

骨形成能力下降或骨吸收能力增强，都会引发骨质疏松。而无论骨形成还是骨吸收，都是基于蛋白质稳态调控。“成骨蛋白降解得太多，骨形成就会不足。”张令强说，“骨质疏松症实际上就是蛋白质稳态失衡导致的一种疾病。”

目前，骨质疏松症的临床治疗主要是延缓进一步的骨丢失，比如补钙。那么，已经丢失的怎么补回来？只能从源头上增加新的骨生成。但这方面有效的策略并不多，有效的药物也很少。

“临床需求就是科研目标，我们希望找到新的策略来弥补现有临床治疗的不足。“于是，张令强带领团队突破传统的以对抗骨吸收为主的治疗思路，基于靶向泛素化调控因子、重塑蛋白质稳态的设计，提供了骨质疏松症的治疗新策略，为解决已丢失骨量难以补回的明升手机版难题奠定了基础。

经过多年攻关，他们不仅找到了靶点，还找到了精准靶向的导航系统——成骨细胞特异性递送系统，实现了细胞水平的精准靶向，从而安全有效地防治骨质疏松症。

“我们的终极目标是能够为骨质疏松症提供一种新药和新的治疗方法。”张令强笑着说，“能在我退休前将成果应用到临床上，这辈子的研究就值了。”