由左至右：William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza
（图片来源：诺贝尔奖官网）
北京时间2019年10月7日17点30分，2019年诺贝尔生理学或明升手机版奖揭晓，来自美英的三位明升体育app家William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza获奖，获奖理由是“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。
威廉·凯林（William G. Kaelin Jr）为美国癌症学家，彼得·拉特克利夫（Sir Peter J. Ratcliffe）为英国明升手机版家，格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）为美国明升手机版家。
动物需要氧气才能将食物转化为有用的能量。数个世纪前，氧气最基本的重要性已被认识到，但长期以来人们一直不清楚细胞如何适应氧气水平的变化。
William G. Kaelin、Sir Peter J. Ratcliffe和Gregg L. Semenza发现了细胞如何感知并适应氧气变化的含量。他们发现了调控基因活性的分子机器，从而响应于不同水平的氧气。
今年诺贝尔奖获得者做出的开创性发现揭示了明升m88最重要的适应过程之一的作用机制。他们为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的发现也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。
氧气站上舞台中央
氧气（O2）约占地球大气层的五分之一。氧气对动物明升m88至关重要，为了将食物转化为有用的能量，几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气。1931年诺贝尔生理学或明升手机版奖得主Otto Warburg，揭示了这种转换是一种酶催化的过程。
在进化过程中，相关机制得以进化，从而确保了对组织和细胞的充分供氧。颈动脉体（靠近颈部两侧的大血管）含有专门的细胞来感应血液中的氧气含量。1938年的诺贝尔生理学或明升手机版奖授予了Corneille Heymans，以表彰其发现了颈动脉体如何感知血氧，从而直接与大脑交流来控制呼吸频率。
缺氧诱导因子（HIF）步入舞台
除了对低氧气水平（缺氧）进行颈动脉体调控的快速适应外，还有其他一些基本的生理适应。对缺氧的关键生理反应是促红细胞生成素（EPO）激素水平的升高，这会导致红细胞产量的增加（促红细胞生成）。激素调控红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人们所知，但是这种过程本身如何由O2控制仍然是个谜。
Gregg Semenza研究了EPO基因，以及其如何受变化的氧气含量所调控。通过使用基因修饰小鼠，位于EPO基因旁边的特定DNA片段被发现参与介导对缺氧的反应。Sir Peter Ratcliffe也研究了EPO基因的O2依赖性调节；并且两个研究小组都发现，不仅在通常产生EPO的肾细胞中，几乎所有组织中都存在氧感知机制。这些重要发现表明，该机制在许多不同的细胞类型中通用并且发挥功能。
Semenza想要鉴定介导这种反应的细胞成分。在培养的肝细胞中，他发现了一种蛋白质复合物，该复合物以一种氧依赖性的方式与已鉴定的DNA片段结合。他称这个复合物为缺氧诱导因子（HIF）。他付出了大量的努力去纯化HIF复合物；在1995年，Semenza发表了他的一些关键发现，包括鉴定编码HIF的基因。HIF被发现由两种不同的DNA结合蛋白组成，即所谓的转录因子，现在称为HIF-1α和ARNT。现在，研究人员终于可以开始解决这个难题，让他们能够去了解这里面还包含别的什么组成，以及这个分子机器如何工作。
VHL：意料之外的“舞伴”
当氧气水平很高时，细胞中几乎不含HIF-1α。但是，当氧气水平低时，HIF-1α的量会增加，因此它可以结合并调节EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因。几个研究小组表明，通常会迅速降解的HIF-1α在缺氧条件下可不被降解。在正常的氧气水平下，一种被称为蛋白酶体的细胞机器会降解HIF-1α；Aaron Ciechanover、Avram Hershko和Irwin Rose因发现蛋白酶体被授予2004年的诺贝尔明升手机奖。在这种情况下，将一种小肽（泛素）连接到HIF-1α蛋白上。泛素是将蛋白质运送到蛋白酶体进行降解的标签。泛素如何以氧依赖性方式结合HIF-1α仍然是一个核心问题。
这个问题的答案来自一个意想不到的方向。大约在Semenza和Ratcliffe探索EPO基因的调控的同时，癌症研究人员William Kaelin, Jr.正在研究一种遗传综合征，即希佩尔-林道综合征（VHL病）。这种遗传疾病会导致遗传性VHL基因突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。Kaelin发现，VHL基因编码一种可预防癌症发生的蛋白质。Kaelin还发现缺乏功能性VHL基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因。但是VHL基因重新引入癌细胞后，恢复了正常水平。这是一个重要的线索，表明VHL以某种方式参与了对缺氧反应的控制。来自几个研究小组的其他线索表明，VHL是一个复合物的组分，这个复合物利用泛素标记蛋白质，而被标记的蛋白将会被蛋白酶体降解。然后，Ratcliffe和他的研究小组做出了一个关键发现：证明VHL可以与HIF-1α发生物理相互作用，并且是正常氧水平下HIF-1α降解所必需的。这一发现最终将VHL与HIF-1α联系到一起。
氧气改变平衡
许多拼图已经被放到了正确的位置，但是对O2含量如何调节VHL和HIF-1α之间相互作用的认知仍然缺乏。后续的研究瞄准了HIF-1α蛋白的特定部分，这个部分对于VHL依赖的降解很重要，并且Kaelin和Ratcliffe都怀疑O2感知的关键位于该蛋白结构域中的某个位置。 2001年，在两篇同时发表的文章里，他们发现，在正常的氧气水平下，羟基会被加到HIF-1α的两个特定位置（图1）。这种蛋白质修饰称为脯氨酰羟基化，使VHL能够识别并结合到HIF-1α，从而解释了正常的氧气水平如何通过对氧敏感的酶（即脯氨酰羟化酶）来控制HIF-1α的快速降解。Ratcliffe等人的进一步研究鉴定了负责这一过程的脯氨酰羟化酶。研究还表明，HIF-1α的基因激活功能受氧依赖性羟基化作用所调节。今年的诺奖得主至此阐明了氧气感应机制，并展示了其工作原理。
图1.当氧水平低时（缺氧），HIF-1α受到降解保护，并在核中聚集，它会与ARNT联合，并绑定到缺氧调节基因（1）中的特定DNA片段（HRE）。在正常氧水平下，HIF-1α则由蛋白酶体（2）快速降解。通过羟基团（OH）结合到HIF-1α（3），氧调节了这一降解过程。然后，VHL蛋白能够识别并与HIF-1α形成一个复合体，致使它以依赖氧的方式降解（4）。
图2.获奖的氧气感受机制在生理学中有着基础性的重要性，比如我们的代谢、免疫反应和对锻炼的适应性。许多病理过程也受到影响。为了治疗贫血、癌症和其它疾病，研究人员正在努力研发能够抑制或激活氧气调节机制的新药物。
氧气塑造生理学和病理学
感谢今年诺奖得主的突破性工作，我们现在对于不同的氧气水平如何调节基础生理过程有了更多了解。氧感受让细胞代谢能够适应不同的氧气水平，比如肌肉在剧烈运动的时候。其他例子包括新血管生成和红细胞的产生。我们的免疫系统和许多其他生理功能同样受到这一机制的调节。有证据显示，氧感受对于胎儿发育也至关重要，它控制着正常的血管生成和胎盘发育。
氧气感受对许多疾病至关重要（图2）。例如，因为EPO表达减少，慢性肾衰竭患者经常严重贫血。EPO由肾细胞产生，对于控制红细胞产生极为重要。而且，氧气调节机制在癌症中也扮演了重要角色。在肿瘤中，氧气调节机制被用来刺激血管形成和重塑代谢，实现癌细胞的有效增殖。学术界和制药公司正在研发新药，通过激活或阻断氧气感受机制，从而介入到疾病的不同阶段。
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