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近日，明升官网明升体育app院广州生物医药与健康研究院研究员许永团队研制出一类具有N-乙酰吲哚啉结构的新颖TRIM24溴结构域抑制剂，为开发治疗前列腺癌的药物提供了一种新型先导化合物。相关研究发表于《欧洲药物明升手机杂志》。许永和向秋萍为该论文通讯作者，向秋萍和罗国龙为共同第一作者。

前列腺癌是全球男性中第二常见的恶性肿瘤，预计未来十年的发病率将超过肺癌。据估计，全球每年新增确诊病例约130万，明升官网约12万。在临床上，初期的治疗采用雄激素剥夺疗法（ADT），但绝大多数患者最终会发展为致命性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。晚期前列腺癌的5年生存率不足30%。

由于雄激素受体（AR）的多种突变体的出现，病人对现有药物都出现了不同程度的耐药，导致最后无药可用。因此，开发新靶标、新药物用于治疗前列腺癌迫在眉睫。

含三联基序蛋白24（Tripartite Motif-Containing Protein 24，TRIM24）也称为转录调控因子1α（Transcriptional Intermediary Factor 1α，TIF1α），参与AR等多种核受体转录调控。TRIM24蛋白表达水平与前列腺癌的发生发展密切相关，是治疗前列腺癌的潜在靶点。目前，针对TRIM24溴结构域的抑制剂研究较少，尚无进入临床研究的药物。因此，开发结构新颖的TRIM24抑制剂是十分必要的。

该研究结合虚拟筛选和基于结构的药物优化策略，合成获得了结构新颖的先导化合物Y08624（20l）。化合物Y08624对TRIM24溴结构域表现出较强的抑制活性（IC₅₀ = 0.98 μM）和良好的选择性。化合物Y08624可有效抑制多种AR阳性前列腺癌细胞的增殖，并抑制AR和AR调节的下游基因的表达。在22Rv1异种移植前列腺癌小鼠模型中，化合物Y08624可有效抑制肿瘤生长（TGI = 53%）。

该研究为针对TRIM24溴结构域的功能研究提供了优秀的小分子探针，同时也为治疗前列腺癌的药物开发提供了新的先导化合物。

据了解，该研究工作得到了国家重点研发计划、明升官网明升体育app院科技服务网络计划（STS计划）区域重点项目、广东省基础与应用基础研究基金和明升官网明升体育app院特别研究助理项目的支持。

相关论文信息：http://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114311