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 热应激参与TRPV2促进食管鳞状细胞癌的肿瘤发生示意图。研究团队 供图

近日，英国癌症杂志（British Journal of Cancer）与英国癌症研究中心（Cancer Research UK）联合发表了明升官网明升体育app院广州生物医药与健康研究院研究员李志远团队的最新研究成果。他们不仅揭示了瞬时受体电位离子通道香草素亚型2（transient receptor potential vanilloid 2,TRPV2）通道在食管鳞癌发生发展过程中扮演的重要角色，也为食管鳞癌的防治提出新的方向。

该研究首次发现，热敏型TRPV2反复受热或激动剂作用可激活HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信号通路，在体外实验中可显著促进食管鳞癌细胞的恶性行为，在体内则可显著促进食管鳞癌的成瘤和扩散。

食管癌是全球、也是我国高发的恶性肿瘤之一，据2020年国际癌症数据，全球超过一半的新发食管癌集中在我国，其在我国的发病率和死亡率列于全部恶性肿瘤的第5位和第4位，严重威胁我国居民的明升m88健康。食管癌主要包括腺癌和鳞癌(ESCC)，我国食管癌90%以上为鳞癌。食管癌确诊时多数已进展至中晚期，患者总体5年生存率不足20%。

已知食管癌的发病及进展与多基因异常有关，而外界环境因素，特别是高温饮食被认为是引起食管鳞癌的主要风险因素之一，高温饮食往往使得食管黏膜经受频繁、反复的热刺激，导致食管黏膜上皮细胞功能变异风险增加。实际上，高热刺激已被国际癌症研究署列为食管癌的二类病因之一，然而，目前对其内在分子机制仍知之甚少。

为此，李志远团队基于多年对瞬时受体电位离子通道(TRP)的研究基础，首先检测了热敏型TRPV在人食管鳞状上皮细胞的表达和功能，发现与非瘤组织相比，ESCC细胞和临床ESCC样本中的TRPV2表达均明显上调，钙成像实验证实其功能活动相应增强。

进一步研究发现，以激活TRPV2通道的热(54°C)对ESCC细胞进行短暂而频繁的刺激后，在体外实验中可明显增强ESCC细胞的增殖、侵袭和促血管生成等恶性细胞行为，而体内实验则可显著促进裸鼠皮下成瘤和尾静脉注射的肿瘤转移。使用TRPV2特异激活剂O1821作用于ESCC细胞后，也取得类似结果。反之，TRPV2拮抗剂Tranilast的应用或经CRISPR-Cas9方法敲除ESCC细胞的TRPV2基因后，上述的ESCC致瘤作用均显著减弱。另外，将TRPV2过表达于非瘤食管鳞状细胞NE2后，以热（54°C）和O1821对NE2细胞进行短暂而频繁的作用后可显著促进NE2的增殖，使其呈现侵袭性并在裸鼠皮下成瘤，说明过表达过激活的TRPV2可使非肿瘤细胞转向肿瘤化。

在机制上，TRPV2在ESCC细胞经热应激激活后可上调细胞的热休克因子1（HSF1）并促进热休克蛋白70和27（HSP70/27）的转录表达，从而促进ESCC的成瘤性；同时PI3K在此过程中显著激活，进而激活其下游信号蛋白PDK1，随后PDK1上调靶蛋白AKT1和mTORC1的功能，反之，PI3K的负调控蛋白PTEN受到下调抑制，说明PI3K信号被PTEN放大，从而显著促进ESCC的成瘤性和侵袭力。激活的TRPV2还上调Akt蛋白的S473和T308位点的磷酸化水平，而p-mTOR（S2448）和效应蛋白磷酸化水平p-p70S6K（T389）和p-4EBP1（S65）均相应提升；Tranilast的应用或TRPV2基因敲除则抑制上述作用。

该研究还发现pan-PI3K/mTOR激酶抑制剂VS5584和Oroxin B可显著抑制TRPV2过激活的ESCC细胞增殖，两者与Tranilast合用可进一步削弱ESCC细胞的增殖能力，提示Tranilast联合pan-PI3K/mTOR抑制剂可能可用于ESCC的治疗。多因素生存分析提示TPRV2高表达是ESCC患者预后不良的独立因素，表明TRPV2有望成为ESCC不良预后的生物标志物和新的治疗靶点。

值得注意的是，该研究发现的TRPV2通道的激活温度54°C，低于许多人群中的膳食温度，也远低于国际癌症研究署建议的高温饮食风险温度（65°C），因此，该研究为食管鳞癌的防治提出了新的方向。

明升官网明升体育app院广州生物医药与健康研究院黄荣奇博士为该论文第一作者，李志远研究员为通讯作者。相关研究工作得到了香港大学李嘉诚明升手机版院、中南大学湘雅二医院及湖南省肿瘤医院的支持，也得到明升官网明升体育app院广州生物医药与健康研究院研究员李鹏、赖良学等多个研究组的协助。

该研究获得了国家自然明升体育app基金、广东省以及生物岛实验室前沿研究项目的资助。

相关论文信息：http://www.nature.com/articles/s41416-022-01896-2