南方医科大学深圳医院郭霞团队与南方科技大学明升手机版院张健团队、深圳市病毒肿瘤学重点实验室李欣团队合作，揭示了N4-乙酰胞苷（ac4C）修饰促进宫颈癌进程与免疫抑制的新机制。近日，相关成果发表于《先进明升体育app》。
“ac4C修饰可能与人类多种疾病的发生发展有关，但其中机制尚未阐释十分清晰。”论文通讯作者郭霞表示，该研究揭示了NAT10（N-乙酰转移酶）介导的ac4C修饰通过促进糖酵解作用，增强了调节性T细胞在宫颈癌免疫微环境的浸润，并诱导了宫颈癌免疫抑制的发生，从而加速宫颈癌发展进程；通过抑制NAT10可与PD-L1阻断免疫治疗起到协同增效作用。
研究人员通过临床组织样本、动物和细胞水平的一系列实验，从组织芯片分析、细胞功能实验和分子机制三个不同层面阐述了NAT10介导的ac4C-RNA修饰在宫颈癌进展中扮演的“促癌”的角色。同时利用mRNA稳定性实验、acRIP-qPCR、NAT10突变载体的构建等实验阐述了NAT10通过ac4C依赖的方式使得FOXP1的翻译效率增强，且发现了FOXP1作为转录因子可激活糖代谢关键酶GLUT4和KHK的转录，最终导致宫颈癌细胞的糖酵解水平显著增加。
更重要的是，研究人员首次发现NAT10介导的ac4C修饰所导致的宫颈癌细胞糖酵解增强、乳酸生成的增加促进了调节性T细胞在宫颈癌免疫微环境的浸润，并诱导了宫颈癌免疫抑制的发生。并且，NAT10敲低与PD-L1阻断治疗的协同作用，通过降低宫颈癌细胞的糖酵解水平，减少乳酸的产生，改善肿瘤微环境中的免疫抑制，最终起到协同增效抑制了肿瘤的进展。
郭霞表示，该研究发现NAT10可作为宫颈癌进程中代谢和免疫联合治疗的潜在靶点，探索了抑制NAT10和PD-L1免疫治疗在宫颈癌进展中的协同治疗作用，提示宫颈癌治疗中靶向新型ac4C修饰具有很好的应用前景，为未来以NAT10为靶点的药物研发奠定了基础。
相关论文信息：http://doi.org/10.1002/advs.202302705
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