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12月12日，明升官网明升体育app院物理研究所、北京凝聚态物理国家研究中心和明升官网明升体育app院生物物理研究所团队合作，通过冷冻电镜单颗粒技术解析了单胺转运蛋白VMAT2多种状态的高分辨结构，详细解释了单胺神经递质的被转运到囊泡中的过程，相关成果发表于《自然》。

神经递质是一类可传递信号的明升手机物质，在诸如情绪、记忆、生长发育和药物成瘾等多种神经活动中发挥重要作用，例如，多巴胺等神经递质被称为“快乐荷尔蒙”。

如果把大脑比作城市，物质信息的传递通过一条条“神经元高速公路”完成，那么，囊泡就如同卡车一样满载“神经递质货物”，而VMAT2就相当于卡车自带的“货物起重机”。如果没有VMAT2，卡车将会白跑一趟甚至罢工，最终导致神经递质释放不足，引发一系列单胺缺乏症状和疾病，包括发育迟缓、运动障碍、抑郁症、亨廷顿舞蹈症等疾病。

明升官网明升体育app院物理研究所特聘研究员、论文通讯作者之一姜道华介绍，目前，VMAT2是高血压、亨廷顿舞蹈症等运动障碍、精神性焦虑疾病临床治疗药物的靶点，如利血平、丁苯那嗪是两种经典的VMAT2抑制剂。尽管许多研究揭示了VMAT2的生物学和药理学性质，但是对于VMAT2的底物转运机制及药物分子的抑制机制仍不清楚。

此次发表的研究成果基于冷冻电镜单颗粒技术，重构出囊泡单胺转运蛋白VMAT2处于不同构象的高分辨率结构。

明升官网明升体育app院生物物理所研究员、论文通讯作者之一赵岩介绍，VMAT2分子量仅为56千道尔顿，利用冷冻电镜解析如此小的膜蛋白非常困难。为了解决这个难题，研究团队通过筛选融合蛋白位点，成功得到性质更加稳定、分子量增大的VMAT2样品，最终成功通过冷冻电镜手段计算并重构出VMAT2与三种不同药物分子及底物5-羟色胺结合的近原子分辨率结构。

结构分析表明，获得的电镜结构处于胞质朝向、闭塞状态及囊泡腔朝向的不同构象，代表了VMAT2完整转运循环中的三种典型构象。结合功能实验及分子动力学模拟，研究团队提出了VMAT2的一种底物转运机制，即一个质子通过与底物竞争结合来促进底物释放，另一个质子通过中央腔内部的氢键网络来驱动构象转换。

该研究为理解VMAT2的底物识别、药物抑制、质子耦合转运过程等分子机制提供了重要的结构基础；为开发靶向VMAT2的构象特异性以及亚型特异性药物提供了重要的结构信息。同时，该研究中解析VMAT2的方法能够应用于其他小型膜蛋白，将促进膜转运蛋白和其他小蛋白的电镜结构解析。

明升官网明升体育app院物理研究所博士生武迪、生物物理所博士生陈琦浩及于卓亚、北京望石智慧黄博、北京大学现代农业研究院赵珺为本文共同第一作者。

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神经元中VMAT2的作用机制。明升官网明升体育app院物理研究所供图

相关论文信息：http://doi.org/10.1038/s41586-023-06926-4