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作者:孟凌霄 来源:明升官网明升体育app报 发布时间:2024/1/9 14:46:54
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研究揭示人源钠钙交换蛋白NCX1的别构抑制的分子机制

 

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2023年12月15日,明升官网明升体育app院生物物理研究所赵岩研究组在《欧洲分子生物学学会会刊》在线发表论文,揭示人源钠钙交换蛋白NCX1的别构抑制的分子机制。

钠钙交换蛋白通过介导细胞内外Na离子和Ca2+的交换,对于维持细胞内钙稳态发挥重要作用。SEA0400是NCX1的选择性抑制剂并且更倾向抑制NCX的逆转运模式,该模式负责摄取细胞外Ca2+。理解这种分子基础对于合理开发特异性靶向NCX1逆模式的药理抑制剂至关重要,这在预防缺血/再灌注损伤和心力衰竭背景下的Ca2+超载和电功能障碍方面具有很大的治疗潜力。

研究人员通过冷冻电镜单颗粒技术解析的野生型NCX1.3的高分辨结构展示了其多个结构域的组装方式,包括两个调控性钙离子结合结构域(CBD1和CBD2)与离子转运跨膜结构域(TMD)。在CBD2和TMD之间的凹槽中,研究人员观察到了交换抑制肽(XIP)的密度。进一步结构分析发现在逆向转运模式下,高浓度的细胞内Na+促进了XIP与TMD和CBD2的相互作用,导致NCX1.3的失活,而这一过程还稳定了SEA0400的变构结合口袋。这些发现揭示了XIP和SEA0400协同抑制NCX1.3,以及SEA0400在逆向转运模式下选择性地靶向NCX1.3的分子基础。

明升官网明升体育app院生物物理所研究所赵岩研究员为本文通讯作者,明升官网明升体育app院生物物理研究所特别研究助理董艳丽、博士研究生于卓亚和博士研究生李悦为论文共同第一作者。本研究得到科技创新2030“脑明升体育app与类脑研究”重大项目、明升官网明升体育app院战略性先导科技专项(B类)、国家自然明升体育app基金项目、国家重点研发计划项目、明升官网博士后明升体育app基金、明升官网明升体育app院青年创新促进会等项目的资助。

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