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【编者按】在上海市明升体育app技术委员会资助（项目编号：22DZ2304300）下，澎湃手机版联合《世界明升体育app》对获得国家及上海市科技奖励的成果进行科普化报道。

本篇报道围绕2022年上海市自然明升体育app奖一等奖项目“获得性免疫反应的触发机制研究”展开，该奖项由明升官网明升体育app院分子细胞明升体育app卓越创新中心许琛琦研究员领衔获得。

“现在已经到了免疫治疗的时代。”

2024年2月6日，明升官网明升体育app院分子细胞卓越创新中心研究员许琛琦回忆，2009年他刚回国时， PD-1（Programmed cell Death protein-1，程序性细胞死亡蛋白-1）不那么为人知晓和关注。现在，PD-1已被发展为肿瘤一线疗法。

他领衔的“获得性免疫反应的触发机制研究”项目聚焦免疫学明升体育app前沿，对抗原受体TCR（T Cell Receptor）、共刺激受体CD28和共抑制受体PD-1的活化机制展开研究，揭示了免疫受体信号触发的分子机制，提出了“近膜静电调控”的新理论，并进一步验证了该理论对其它膜蛋白的普适性。

该项目还首次提出代谢调控与信号调控联用的肿瘤免疫治疗策略，发展了免疫受体调控的新策略，并验证了其在肿瘤免疫治疗中的应用前景。

许琛琦实验室

突破对钙离子的传统认知

TCR是免疫系统T细胞表面负责识别抗原的主要受体，它可以引发下游信号通路，激活T细胞免疫反应。

2009年，许琛琦完成博士后训练，在明升官网明升体育app院上海生物明升手机与细胞生物学研究所（现明升官网明升体育app院分子细胞明升体育app卓越创新中心）开设独立课题组。循着前期研究的轨迹，他想到：当T细胞遇到抗原时，TCR磷酸化位点如何从细胞膜上解离下来？

许琛琦团队发现，在T细胞受到抗原刺激后，Ca2+（钙离子）会从胞外流向胞内，导致胞内细胞膜附近的Ca2+浓度瞬时提高，后者能够直接与酸性磷脂带负电的磷酸根结合，中和其负电。酸性磷脂和TCR正电区的相互作用因此减弱，TCR的磷酸化位点暴露出来，磷酸化作用得以进行，从而放大TCR的活化信号。

这项研究于2013年发表于《自然》（Nature）杂志。

在上述论文投稿期间，审稿人向许琛琦提出了一个很难回答的问题：怎么证明钙离子通过电荷功能引发了TCR的磷酸化，而非通过钙离子的信号功能发挥作用？

这个问题很难有一个完美的答案。因为钙离子在细胞内有很多个信号通路，当时的敲除手段有限，研究人员很难把钙离子涉及的所有信号通路都阻断。

实在想不出好的解决办法，许琛琦向《细胞研究》（Cell Research）常务副主编李党生请教。李党生建议引入植物中其他离子的转运蛋白，例如铜离子，看是否可以发挥同样的功能。但这个实验的操作也不简单，需要在人的T细胞里重构一个植物的离子的蛋白，再将这个离子送到细胞里去。

灵感出现在看足球比赛的路上。喜欢看足球赛的许琛琦约李党生一起看上海申花队的比赛，在出租车上继续讨论审稿人的问题。许琛琦忽然想到自己早前读过的一篇文献，提到T细胞上的钙离子通道并不是特异性的，除了可以内流钙离子，还可以内流其他二价阳离子，例如锶离子、钯离子。

他当即给学生施小山打电话，让他试试这两种离子。

实验结果显示，用锶离子代替钙离子具有同样的表型，同时，锶离子在T细胞内没有引发下游钙离子的信号通路。问题迎刃而解。

许琛琦经常在课堂上讲这个故事。“在明升体育app研究中，相互讨论和批评与相互支持一样重要。”他说。

“这个实验设计的出现只是灵光一闪。我们只做了很简单的实验，就回答了一个很难的问题。”许琛琦对澎湃科技记者说，讲这个故事也是希望鼓励学生们相互交流，从不同的角度思考问题。

“刹车”和近膜静电调控

许琛琦团队把CD3ε信号区装到了没有“刹车”机制的CAR（Chimeric antigen receptor，嵌合抗原受体）分子上，取名为E-CAR。

但与天然的TCR分子相比，CAR-T细胞因过度“活跃”而存在寿命较短和副作用风险的缺点。而E-CAR克服了这两个缺点。2020年，这项研究结果发表于《细胞》（Cell）杂志，并入选当年明升官网明升m88明升体育app十大进展。

基于CD3e 蛋白多重信号功能而设计的新型CAR-T细胞疗法

此外，仅有TCR一个信号不足以激活T细胞。即便它被激活，也会马上衰竭，需要共刺激分子CD28的辅助。

许琛琦团队发现，酸性磷脂可以屏蔽CD28的磷酸化位点，钙离子可以通过中和酸性磷脂负电荷来放大CD28信号。该论文于2017年发表于《自然-结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）。

TCR-Ca2+-CD28双环路正反馈模型

此后在与其他团队合作时，许琛琦团队发现磷脂/钙离子静电调控同样适用于其他多种免疫受体。

由此，许琛琦团队总结性地提出“近膜静电调控”理论，即酸性磷脂可以通过静电相互作用调控免疫受体的构象与功能，钙离子可以中和酸性磷脂的负电荷，从而间接调控免疫受体的活性。

提出代谢调控新策略

2006年，明升官网明升体育app院分子细胞明升体育app卓越创新中心原所长李伯良牵头成立“胆固醇代谢平衡调控及其相关重要疾病的代谢组学机理”项目，获得科技部支持。许琛琦加入了这个项目，研究课题是T细胞免疫的胆固醇代谢。

许琛琦团队发现，T细胞的胆固醇水平与其活性和免疫杀伤能力直接相关。

基于胆固醇代谢调控的肿瘤免疫治疗新方法

“我们想，如果胆固醇是好东西的话，为什么要储存起来？如果抑制胆固醇的储存，让它得到充分利用，能进一步提高T细胞活性。”许琛琦团队研究发现，抑制介导胆固醇储存的酶ACAT1能够有效增强T细胞免疫功能。

进一步，他们使用ACAT1抑制剂Avasimibe在动物模型中治疗多种肿瘤，发现它具有很好的抗肿瘤效应，且该药物与现有的抗PD-1药物联用后效果更佳。

许琛琦介绍，Avasimibe是美国辉瑞公司（PFE.US）研发的心血管疾病药物，在3期临床试验中失败，但成功的1期和2期临床试验证明了其人体安全性。这一发现为肿瘤免疫治疗提供了一个全新的思路，入选2016年明升官网明升体育app十大进展和明升官网明升m88明升体育app十大进展。

“做转化是一件很勇敢的事情，它比发论文更难，在理论层面上，讲清楚某个通路20%的贡献就可以发表一篇好论文，但在实践中，也许这20%的贡献根本没有用。”许琛琦告诉澎湃科技。

虽然许琛琦认为自己不适合做全职创业的明升体育app家，但他仍然希望将自己20年的原创成果转化为真正对人体健康有益的产品。其团队设计的E-CAR现正在两项研究者发起的临床试验中检验有效性和安全性，分别针对肿瘤和自身免疫性疾病。他们还推出了E-CAR2.0版本，计划继续优化。“如果把它看作开店，我希望开一个百年老店，不开分店，专注于将我的产品不断更新换代。”许琛琦说。

基础研究仍将是许琛琦实验室的主要方向，未来的主线将放在抗原免疫和脂代谢上。“大家已经看到TCR-T细胞疗法的应用前景，但背后的一些基础问题仍需回答，例如抗原免疫的特异性到底在哪？我们还会关注脂代谢机制，胆固醇是我们‘试水’的分子，我们会继续研究其他的脂质分子。”

（原标题：从免疫受体到免疫疗法：他在基础研究中理解明升m88健康与疾病）