4月6日，明升官网明升手机版明升体育app院血液病医院（明升官网明升手机版明升体育app院血液学研究所）研究员马小彤，教授程涛、肖志坚，主任医师张磊等在《自然-通讯》上发表一项研究首次揭示了GADD45g基因沉默是骨髓增殖性肿瘤（MPN）新的致病因素，阐明了GADD45g作用的下游分子机制以及其在患者细胞中低表达机制，为开发新的MPN治疗药物提供了新靶点。
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骨髓增殖性肿瘤是一组异质性克隆增生的造血干细胞疾病。经典的BCR-ABL融合基因阴性MPN表现为髓系细胞一系或多系不受控制的增殖，包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化。JAK2、CALR和MPL基因突变在MPN患者中发生率高达90%，在过去的几十年里一直被认为是MPN的发病原因，被称为驱动突变。
但是，现有MPN治疗药物JAK2抑制剂仅能缓解患者临床症状，不能通过有效清除MPN肿瘤干细胞而达到分子缓解。因此，深入研究MPN发病机制，可为开发更为有效的治疗药物提供新的靶点。
为此，研究人员通过一系列明升体育app实验发现，GADD45g基因在MPN患者骨髓细胞显著低表达，并发挥抑癌作用。为了解其低表达的体内致病作用，研究人员构建了Gadd45g造血系统特异性纯、杂合敲除小鼠模型。
结果发现，随着时间增长，敲除鼠的造血系统逐渐发生改变。敲除4个月的小鼠长周期造血干细胞（LT-HSC）自我更新能力显著增强；6个月时，造血系统逐渐偏髓，造血干细胞（HSC）数目增加，自我更新能力进一步增强，并进一步证实增加的主要是偏髓HSC；10个月以后，小鼠发生MPN。
并且，将发病鼠骨髓移植后依然可以诱发MPN，且回补Gadd45g后显著延长小鼠生存期，降低发病率，证实小鼠造血系统Gadd45g低表达确实可诱发MPN。
随后，研究人员通过转录组测序（RNA-seq）及质谱测序，首次发现GADD45g表达正常情况下与RAC2结合并抑制RAC2活性。GADD45g在MPN细胞低表达导致其与RAC2解离，同时解除了对RAC2活性的抑制；活化的RAC2与PAK1结合激活PAK1，进而导致PI3K/AKT通路的活化，诱发MPN。全外显子测序结果显示，Gadd45g敲除并未引发重要髓系肿瘤相关基因突变。
此外，研究还发现，慢性炎症是MPN的重要特征，且高水平的炎症因子参与疾病进展。通过对Gadd45g敲除鼠进行检测，发现部分炎症因子异常升高，与临床现象吻合；MPN患者中IL-4和IL-6水平与GADD45g表达水平呈负相关，表明GADD45g沉默参与MPN炎症因子表达升高。进一步探索GADD45g表达的上游调控机制，证实了MPN驱动突变JAK2V617F和组蛋白去乙酰化共同导致GADD45g基因沉默。
研究人员表示，该研究有助于深入理解MPN发病机制，为发现新的临床治疗靶点提供重要理论依据。马小彤、程涛、肖志坚和张磊为共同通讯作者。明升官网明升手机版明升体育app院血液病医院（明升官网明升手机版明升体育app院血液学研究所）博士生张沛雯、尤娜为共同第一作者。该项目获得明升官网明升手机版明升体育app院明升手机版与健康科技创新工程和国家自然明升体育app基金的支持。
相关论文信息：http://doi.org/10.1038/s41467-024-47297-2
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