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明升体育app家揭示琥珀酸受体配体识别和激活的结构基础 |
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6月4日，明升官网明升体育app院上海药物研究所研究员徐华强团队联合复旦大学教授付伟团队，系统阐释了G蛋白偶联受体家族成员SUCR1的活化机制，揭示了其与不同配体分子结合的微观细节，为开发新型靶向SUCR1的化合物奠定了基础。相关研究发表于《细胞研究》。
琥珀酸不仅是三羧酸循环重要的中间产物，在调控线粒体氧化应激的稳态中也扮演着重要角色，该功能主要通过SUCR1介导。以往研究表明，SUCR1的激活与肝纤维化、高血压和类风湿性关节炎等密切相关。
研究人员利用单颗粒冷冻电镜技术，分别解析了SUCR1被琥珀酸、马来酸及compound 31（一种人工合成的SUCR1激动剂）激活，并偶联下游G蛋白复合物的结构。马来酸和琥珀酸结构相似，在SUCR1的结合口袋也非常相似。compound 31和SUCR1的复合物结构中有两个结合口袋，其中一个呈现出独特的结合模式，可能是compound 31和琥珀酸、马来酸相比更能有效激活SUCR1的原因。而关键氨基酸残基的功能突变，能明显减弱配体的激活效应。
三种复合物的整体构象较为相似，体现了SUCR1与Gi蛋白偶联的经典GPCR活化模式。
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SUCR1分别结合不同配体分子的冷冻电镜结构和分子基础。图片来源于《细胞研究》
相关论文信息：http://doi.org/10.1038/s41422-024-00984-7
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