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研究发现急性髓系白血病诱因 |
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为急性髓系白血病的治疗提供了新的理论依据和潜在靶点 |
近日来自上海交通大学明升手机版院附属瑞金医院、中科院上海明升m88明升体育app研究院以及美国布兰迪斯大学的研究人员，在模型小鼠中证实了C-KIT突变与全长AML/ETO融合基因是急性髓系白血病（AML）的共同诱因，从而为急性髓系白血病的治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。这一研究成果公布在美国《国家明升体育app院院刊》（PNAS）上。
论文的通讯作者为上海交通大学明升手机版院附属瑞金医院的陈竺院士、陈赛娟院士以及美国布兰迪斯大学的任瑞宝教授。
急性髓系白血病是成年人常见的一种急性白血病，其发病率随着人的年龄而增加。AML常伴有染色体变异，t(8;21)是其中最常见的一种染色体异常，由于位于21q22的AMLI基因与8q22的ETO基因融合，从而生成了AML1/ETO（AE）融合基因。
在过去的研究中，研究人员发现全长AML1/ETO（AE）融合基因不足以诱导动物发生白血病，表明白血病发生可能还存在其他的必要突变。在这篇文章中，研究人员在近一半带有t(8;21)的患者中鉴定出了C-KIT的激活突变。为了确定C-KIT的激活突变是否与AE融合基因共同作用诱发急性髓系白血病，研究人员构建了一种带有C-KIT和AE的突变转导和移植模型小鼠。为了克服人C-KIT在小鼠细胞中的胞内运输障碍，研究人员又将小鼠c-Kit阅读框架内胞外区和跨膜区与人类C-KIT胞内信号转导区融合从而获得了杂合C-KIT(HyC-KIT)。
在体外实验中，研究人员发现酪氨酸激酶域突变体HyC-KIT N822K和D816V，以及膜旁突变HyC-KIT 571+14和557-558De均能转化小鼠32D细胞呈细胞因子非依赖性生长。在小鼠中，研究人员证实HyC-KIT N822K可诱导生成一种骨髓组织增生性疾病，HyC-KIT 571+14则诱导小鼠生成了骨髓组织增生和淋巴细胞性白血病两种疾病。有趣的是，研究人员发现当AE和 HyC-KIT N822K共表达时，则导致小鼠生成了致命性急性髓系白血病。这一结果表明C-KIT突变与全长AML-ETO融合基因是急性髓系白血病（AML）的共同诱因。
在进一步的实验中，研究人员证实蛋白质酪氨酸激酶抑制剂dasatinib在纳摩尔的剂量水平即可抑制表达C-KIT突变体32D细胞的增殖。此外，dasatinib还可延长携带AE和HyC-KIT N822K共表达白血病细胞小鼠的寿命。当研究人员将dasatinib与阿糖胞苷联合使用时显示了协同效应，研究结果为t(8;21)AML提供了一条有潜力的治疗途径。（来源：生物通）
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