图为早老素同源蛋白PSH的晶体结构。
12月19日，清华大学明升m88明升体育app学院教授施一公带领其研究组在《自然》杂志以研究长文（Research Article）的形式发表了题为《早老素家族天冬氨酸膜整合蛋白酶的结构》（Structure of a presenilin family intramembrane aspartate protease）的研究论文，首次报道了人的早老素蛋白（presenilin) 在古细菌Methanoculleus marisnigri JR1中同源蛋白PSH的晶体结构。清华明升m88明升体育app学院博士研究生李晓淳和党尚宇为文章的共同第一作者，明升m88明升体育app学院王佳伟博士参与合作。
阿兹海默症（Alzheimer disease，AD），又称老年痴呆症，是一种致死性神经退行性疾病。该病多发于65岁以上的老人，然而也有少见的早发性阿兹海默症（Early-onset AD）病患会提早发病。随着人口的老龄化，AD的发病率逐年上升，在2006年，全世界约有两千六百万AD病患，到2050年时估计全球每85人就有1人罹患该病。阿兹海默症患者临床表现为逐渐严重的认知障碍，对患者及家庭都会造成严重的影响。在发达国家中，阿兹海默症是社会中花费最高的疾病之一，而对于该病，现在仍没有较好的治疗方法。目前研究认为，阿兹海默症是由于g-secretase活性中心蛋白早老素（presenilin）发生突变，从而导致其对底物淀粉样前体蛋白（APP）的酶切位点发生改变，形成更容易在大脑中沉积的b淀粉样蛋白（Ab）导致的。因此，对g-secretase活性中心蛋白早老素的晶体学研究，能够帮助人们更清楚地了解阿兹海默症的发病机理，进而为治愈阿兹海默症提供理论依据。
施一公教授领导的研究组一直以来将g-secretase及其同源蛋白的结构与功能作为主要研究方向。经过多年努力，他们今年获得了早老素在古细菌中同源蛋白PSH的结构。PSH与人源早老素蛋白有着高达50%的序列相似性，进化上高度保守。PSH蛋白三维晶体结构呈现出全新的“presenilin fold”折叠方式。该蛋白由9个跨膜螺旋组成，穿膜螺旋1-6形成N端结构域（NTD），7-9形成C端结构域(CTD)；两个催化残基天冬氨酸（D162和D220）分别位于穿膜螺旋6和7上，并且包埋在膜内。通过结构分析，并且结合之前相关的生化研究结果，研究组提出了底物以及水分子进入PSH的通道模型。之后，研究组又基于序列的高度保守性，利用计算机同源建模，搭建了人源早老素蛋白的三维结构。根据该模型，进一步对引发阿兹海默症相关早老素突变残基进行了生化研究。
这一研究是施一公教授继2006年和2007年在《自然－结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）和《明升体育app》（Science）分别发表Rhomboid和Site-2 protease两个家族的膜整合蛋白酶的晶体结构之后，对最后一个家族，天冬氨酸膜整合蛋白酶的重要结构生物学研究成果，推近了人们对阿兹海默症致病机理的认识和理解，也为之后基于晶体结构的药物设计和筛选打下了良好的基础。（来源：清华大学）
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