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作者:徐浩新等 来源:《自然—通讯》 发布时间:2012-3-19 13:52:10
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新药物能加速溶酶体垃圾清除
 
来自密歇根大学明升手机版院,细胞与发育生物学系的研究人员发表了题为“Lipid storage disorders block lysosomal trafficking by inhibiting a TRP channel and lysosomal calcium release”的文章,发现了一种能加速细胞再循环中心——溶酶体的垃圾清除的可能药物,这将为治疗一些罕见遗传性代谢紊乱失序症提供新的思路。相关成果公布在Nature Communications杂志上。
 
文章的通讯作者是密歇根大学徐浩新助理教授,其早年毕业于北京大学,获得美国乔治亚州立大学获博士学位,2010年徐浩新荣获美国青年明升体育app家总统奖(美国青年明升体育app家总统奖由美国前总统克林顿于1996年设立,获奖者将得到多达5年的研究经费)。
 
徐浩新说,这项研究对于治疗罕见遗传性代谢紊乱疾病,比如NieMann- Pick病,黏脂贮积症IV型,以及常见的阿兹海默症,以及帕金森症等具有重要意义。“这项研究引入了一个新颖的概念:一种潜在药物可以增加细胞内垃圾清楚的速度,这对于医药研究具有重要影响”。不过徐浩新也表示目前这项研究还属于早期基础研究阶段,从基础研究走到药物面市需要许多年的时间。
 
细胞中垃圾与日常生活中垃圾一样,如果不得到及时处理,都会危害人类健康。在构成机体的上万亿个细胞里,存在一个调节控制细胞垃圾处置运作的处理中心:溶酶体,溶酶体内含有许多种水解酶类,能够分解包括有害分子在内的很多种物质,比如用过的蛋白,脂肪物质,细胞膜废弃块等,这些物质可以进入再循环。这样的物质流过程称为囊泡运输(vesicular trafficking,生物通译)。
 
这一过程对于细胞和整个机体的健康具有重要意义,如果运输减慢或者停止,那么就会导致溶酶体阻塞,造成许多疾病,比如一种称为脂质贮积病的遗传性代谢失序症,NieMann- Pick病就是其中之一。
 
在之前的研究人员,徐浩新等人曾发现溶酶体正常工作部分依赖于溶酶体表面膜上的称为钙离子通道的及时钙离子流。如果钙离子通道被阻塞,那么溶酶体的运输就会被打断,运送的“货物”就会被积压,导致溶酶体膨胀。
 
在最新这篇文章中,研究人员利用了一种新型成像技术,分析了溶酶体中释放的钙离子,结果发现之前研究的一种称为TRPML1的离子通道蛋白能介导钙离子的释放,从而极大的减少NieMann- Pick,黏脂贮积症IV型疾病细胞。TRPML1是TRP(transient receptor potential)离子通道蛋白,分布在细胞内体和溶酶体,在人类粘脂质累积病IV型(Mucolipidosis, ML4)患者中发现有突变。
 
而且更重要的是,研究人员还发现了一种合成小分子:ML-SA1能模拟PI(3,5)P2的作用,激活溶酶体钙离子通道,打开通道,恢复钙离子流。研究人员认为这说明,也许可以利用这种小分子作为药物,激活溶酶体钙离子通道,并恢复正常的溶酶体功能。
 
下一步研究人员将在NieMann- Pick,黏脂贮积症IV型小鼠模型中进行ML-SA1实验,希望能了解这种小分子是否能减轻有关症状。
 
NieMann- Pick病(Niemann –Pick’sudisease)是一种按单纯孟德尔隐性遗传规律遗传的疾病。主要有关酶缺乏引起神经髓鞘磷脂、胆固醇及其他磷脂在肝、脾的内皮细胞及脑部沉积引起。临床表现有肝、脾肿大,神经系统症状,聋、盲及智力低下。视网膜黄斑部有磷脂沉积者亦可见樱红斑。本病为进行性,多在发病数年后死亡。诊断可作骨髓或脾穿刺涂片,淋巴结活组织检查寻找泡沫细胞。
 
黏脂贮积症Ⅳ型是一种基本生化缺陷为神经节苷脂唾液酸酶缺乏的疾病,这种酶缺乏可导致GM3和GD3神经节苷脂异常分布。这两种神经节苷脂可使组织细胞功能受累,并通过某种不清的机制而致病这两种脂质是包涵体内脂质样物质的主要成分。(来源:生物通 张迪)
 
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