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论文标题： (线粒体凋亡通路中Bcl-2和Mcl-1“权重”的系统分析为最佳药物组合建立了一个预测因子)

期刊：

作者：Zongwei Guo , Fangkui Yin , Peiran Wang , Ting Song , Zhichao Zhang

发表时间：22 Mar 2021

DOI：

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癌细胞通过异常高表达抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白而使细胞不发生凋亡。由于Bcl-2的抑制剂可以通过与BH3 groove的结合来中和Bcl-2-like蛋白，最终导致线粒体外膜中的Bax和Bak寡聚化后形成一个孔，将凋亡蛋白释放到细胞质中并触发下游级联细胞凋亡，因此，Bcl-2抑制剂被认为是有前景的抗肿瘤药物。

抗凋亡Bcl-2家族成员可分为两组，一组主要包含Bcl-2和Bcl-2-like protein 1 isoform 1 (Bcl-xL)蛋白家族，另一组则是Mcl-1蛋白家族。虽然在许多癌细胞已被证实协调、平衡和中和Bcl-2两个蛋白家族对癌症治疗是有效的，但两种蛋白家族对细胞凋亡权重的研究还鲜有报道。

近日，来自大连理工大学的张志超教授和宋婷教授课题组在Quantitative Biology期刊上发表了的文章（点击文末“阅读全文”下载PDF全文）。文章系统分析了线粒体凋亡通路中Bcl-2和Mcl-1的“权重”问题，并建立了两个方程，以期绕过费事费力的实验筛选，找到癌症治疗的最佳药物组合。

全文概要

文章通过ODEs模型（图1）研究了Bcl-2（在本研究中代表Bcl-2和Bcl-xL）和Mcl-1在细胞凋亡中的权重问题，并通过实验验证了该模型。

图1. 根据Bcl-2蛋白质相互作用制定的Bcl-2控制的MOMP（线粒体外膜通透性）数学模型。

该模型还显示Bcl-2表达水平、Mcl-1表达水平、Mcl-1产生和降解率是Bcl-2 和 Mcl-1依赖性的决定因素（图2）。

图2. Bcl-2蛋白水平、Mcl-1蛋白水平和Mcl-1生产速率与Bcl-2或Mcl-1依赖性的相关性分析

此外，作者还建立了两个方程（如下），它们可以分别预测Bcl-2和Mcl-1抑制剂在Mcl-1稳态和去稳态下的最佳组合比例。

最后，作者希望绕过耗时费力的实验筛选，通过以上两个方程建立预测治疗癌症的最佳药物组合比例。

摘要

Background: Inhibitors of B-cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2) family proteins have shown hope as antitumor drugs. While the notion that it is efficient to coordinate, balance, and neutralize both arms of the anti-apoptotic Bcl-2 family has been validated in many cancer cells, the weights of the two arms contributing to apoptosis inhibition have not been explored. This study analyzed the best combination ratio for different Bcl-2 selective inhibitors.

Methods: We used a previously established mathematical model to study the weights of Bcl-2 (representing both Bcl-2 and Bcl-xL in this study) and myeloid cell leukemia-1 (Mcl-1). Correlation and single-parameter sensitivity analysis were used to find the major molecular determinants for Bcl-2 and Mcl-1 dependency, as well as their weights. Biological experiments were used to verify the mathematical model.

Results: Bcl-2 protein level and Mcl-1 protein level, production, and degradation rates were the major molecular determinants for Bcl-2 and Mcl-1 dependency. The model gained agreement with the experimental assays for ABT-737/A-1210477 and ABT-737/compound 5 combination effect in MCF-7 and MDA-MB-231. Two sets of equations composed of Bcl-2 and Mcl-1 levels were obtained to predict the best combination ratio for Bcl-2 inhibitors with Mcl-1 inhibitors that stabilize and downregulate Mcl-1, respectively.

Conclusions: The two sets of equations can be used as tools to bypass time-consuming and laborious experimental screening to predict the best drug combination ratio for treatment.

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