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基于偶极环化/Cope重排策略实现手性环内联烯的不对称催化合成 |
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2022年3月25日，华中师范大学的陆良秋教授与肖文精教授团队在Angewandte Chemie International Edition上发表了一篇题为“Synthesis of Chiral Endocyclic Allenes by Palladium-Catalyzed Asymmetric Annulation Followed by Cope Rearrangement”的最新研究成果。
研究团队通过发展序列的不对称偶极环化/Cope重排反应，实现了手性环内联烯骨架的高效、高立体选择性构建。陆良秋教授为论文通讯作者，博士研究生石斌为论文第一作者，华中师范大学为第一完成单位。
联烯化合物由于其独特的结构和性质，在合成明升手机、药物明升手机和材料明升体育app等领域有着非常广泛的应用。因此，联烯合成一直是现代合成明升手机的一个重要研究内容。近年来，随着不对称金属催化和有机催化的快速发展，明升手机家们为手性联烯的不对称催化合成提供了许多有效的方法，但大多数集中于线性联烯或1,2-环外联烯的合成；手性1,3-环内联烯的高效、高对映选择性合成一直是该领域的一个重要挑战（图1a）。尤其是，具有中环结构的环内联烯由于其较大的环张力和复杂的手性环境（中心手性、联烯轴手性等），其不对称催化合成更具挑战性，迫切需要发展新的策略用于这类化合物的高效、高选择性合成。
华中师范大学的陆良秋教授一直致力于“杂环导向的绿色合成与不对称催化反应”领域的研究。前期，利用序列的钯催化与光活化策略，发展了乙烯基苯并噁嗪酮与α-重氮酮的不对称（4+2）偶极环化反应（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 14707）；随后，通过使用课题组发展的手性磷硫配体（Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 2200; Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 11013），继续利用序列的钯催化与光活化策略成功实现了乙烯基碳酸酯、乙烯基氨基甲酸酯、活化的烯基环丙烷（VCPs）等试剂与α-重氮酮的不对称（5+2）和（8+2）偶极环化反应（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 133; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 14096; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 17429）。2021年，该团队还成功发展了一种序列的偶极环化-扩环新策略用于手性苯并八元内酰胺类氮杂环的催化不对称合成（CCS Chem., 2021, 3, 3383）。
近日，该研究团队继续利用序列的偶极环化-扩环策略发展了一例不对称偶极环化/Cope重排序列反应，成功构建了具有中环骨架的环内联烯骨架。该策略首先利用钯稳定的金属偶极体与烯炔酮类底物发生催化不对称的（3+2）偶极环化反应，生成的手性五元环中间体通过烯炔Cope重排完成扩环反应，最终成功实现手性环内联烯的高效、高对映选择性合成（图1b）。该反应的成功实施需要克服以下3个挑战：1）烯炔酮类底物较低的亲电活性以及可能的环金属化副反应；2）偶极环化过程两个连续季碳中心的不对称构建；3）相对稳定的五元环中间体扩环生成环张力更大的九元环产物。
图1：反应设计
为验证这一策略的可行性，作者选用六元环烯炔酮与乙烯基碳酸酯作为平台反应，对反应的参数进行了系统的优化。实验结果表明，前期发展的手性磷硫配体对该串联过程的立体选择性控制和高的反应效率起到至关重要的作用，Lewis酸添加剂的使用一定程度上有助于提升反应效率。在最优条件下，作者对烯炔酮底物以及乙烯基碳酸酯底物的适用范围进行了考察。结果表明，对于不同电性的芳基、杂芳基取代的环状烯炔酮以及乙烯基碳酸酯底物，该串联反应都能得到比较好的结果；同时，反应对5-7元环状烯炔酮和环状烯炔酯也有很好的兼容性，普遍以高对映选择性得到一系列手性环内联烯产物（图2）。
图2：底物普适性考察
与此同时，作者基于实验结果以及文献报道提出了一个可能的反应机理（图3）。为验证该反应机理，作者分离得到了关键的五元环中间体，通过X-射线单晶衍射确认了其结构以及乙烯基与炔基顺式的相对构型。该中间体能够在加热条件下完全转化为最终的九元环内联烯产物，为提出的反应机理提供了有力的证据。
图3：可能的反应机理与关键中间体的晶体结构
此外，研究团队通过与郑州大学蓝宇教授合作，利用理论计算对Cope重排反应进行了能量分析（图4）。结果表明，五元环中间体中乙烯基与炔基的顺式构型对于重排反应的发生是必需的，重排反应需要克服的能垒与实际反应所需的加热条件基本是一致的。
图4：Cope重排反应能量计算
综上所述，作者通过巧妙地采用序列的偶极环化-扩环策略发展了钯催化的不对称(3+2)偶极环化-Cope重排序列反应，成功实现了一系列手性九元环内联烯化合物的高效、高立体选择性合成，为手性环内联烯的不对称催化合成提供了新方法和新思路，对促进手性联烯合成明升手机领域的发展具有重要意义。（来源：明升手机版(明升官网)）
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