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新型苯炔产生方法助力非活化酮的C-C σ-键插入反应 |
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2023年6月14日，苏州大学药学院张士磊教授与亚利桑那大学王卫教授和北京大学余志祥教授团队合作在Chem期刊上发表了一篇题为“Direct insertion into the C–C bond of unactivated ketones with NaH-mediated aryne chemistry”的研究成果。
该成果报道了以邻二碘苯/氢化钠作为苯炔发生系统，在室温下缓和可控地产生苯炔，并实现已有苯炔体系难以完成的苯炔对非活化酮的C-C σ-键插入反应。DFT计算揭示了邻二碘苯和NaH通过一种协同络合作用模式进行金属-卤素交换，并引发苯炔的产生，然后与四聚体的烯醇盐进行反应，完成后续的C-C σ-键插入反应。论文通讯作者是张士磊、王卫、余志祥；第一作者是罗凡、李晨龙。
苯炔/芳炔是一种高活性中间体，能够发生众多类型的反应。经典苯炔明升手机产生苯炔主要使用两大类方法：1）由卤代苯+可溶性强碱产生苯炔，不仅官能团兼容性差，而且因为迅速释放苯炔，容易导致副反应；2）Kobayashi方法，以邻硅基苯基三氟甲烷磺酸酯作为苯炔前体，通过氟盐的作用可控地产生苯炔，条件温和，底物范围和官能团兼容性极大提高。但是Kobayashi前体的制备繁琐，而且，Kobayashi体系也并非无所不能，比如苯炔对活泼亚甲基酮的C-C σ-键插入反应是此体系的代表性例子，但对非活化酮底物无效。所以发展新的苯炔体系，降低前体的合成难度、产生新的反应活性、发现新反应，是目前苯炔明升手机领域追求的重要目标。
在本项研究中，张士磊研究团队和王卫研究团队基于课题组以往对氢化钠新活性的研究（ACS Catal., 2018, 8, 3016-3020; Org. Chem. Front. 2021, 8, 4685-4692），发现邻二碘苯在NaH作用下可以产生苯炔。长期以来，NaH一直作为拔氢试剂广为使用，此处发现氢负离子通过“亲碘”作用和邻二碘苯进行金属-卤素交换产生苯基负离子，进一步脱除另一个碘产生苯炔。北大余志祥团队对该反应的历程进行了深入的理论计算研究（图4），在过渡态TS1中，两个碘原子和Na离子络合，同时带动氢负离子和其中一个碘作用，形成一个络合网络。该过渡态TS1的形成，仅需要8.1 kcal/mol的活化能垒。后续脱除NaI并产生苯炔，放热3.5 kal/mol。因此，苯炔的形成在室温下就可以进行。相比之下，NaH进攻孤立的碘苯，能垒高达32.9 kcal/mol，在普通条件下难以实现。本报道中的邻二碘苯/NaH苯炔体系，使用的原料都是商品化的便宜试剂。因为NaH在溶剂中的不溶性，邻二碘苯只能在固液界面和NaH作用，苯炔缓慢持久的产生，利于后续的反应；NaH造成的特殊碱性环境和它的弱亲核性，使得此苯炔系统不同于以往的经典方法，更易产生新反应活性、得到新产物。
图1：芳炔产生方法、芳炔对各种酮的插入反应。
图2：反应底物扩展-芳基烷基酮。
图3：反应底物扩展-苯炔前体的变化。
对于苯炔和酮反应的区域选择性问题，实验事实是：4g是单一产物，4h和4i是异构体混合物（图3）。经计算，酮的单一烯醇负离子进攻苯炔，无论苯炔邻位有多大的取代基，这个反应都是自发进行，没有选择性。根据David B. Collum（Cornell University）的研究，酮的烯醇负离子是以四聚体形式存在。接着按照四聚体ET模型进攻3-位取代的苯炔，由于四聚体和苯炔上较大取代基的位阻作用，反应就产生了较高的选择性（图4b）。在四聚体降解或配体交换产生Int3后，随后的分子内负离子进攻酮成为四元环Int4，以及环裂解成为最终产物，均以与前人研究（活泼亚甲基酮等）相似的合理历程进行（图4c）。
图4：DFT计算。
该工作得到了自然明升体育app基金（22271206, 21738002, 22071053 and 21933003），江苏高校优势学科建设工程项目（PAPD, A Project Funded by the Priority Academic Program Development of Jiangsu Higher Education Institutions），High-Performance Computing Platform of Peking University的支持。（来源：明升手机版(明升官网)）
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