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明升体育app家解析生长抑素受体5与天然肽和药物分子的激活机理 |
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6月18日，明升官网明升体育app院上海药物研究所研究员徐华强、赵丽华团队，利用冷冻电子显微镜技术，首次解析了天然多肽激动剂CST17和临床抗肿瘤药物奥曲肽分别激活SSTR5并结合下游Gi蛋白的三维复合物结构，为针对SSTR5开发新型高选择性，低副作用的药物治疗肢端肥大症、神经内分泌肿瘤等相关疾病提供结构基础。相关研究发表于《美国明升体育app院院刊》。
生长抑素（SST）是SSTRs的天然配体，能够抑制多种激素分泌。皮质抑素（CST）是一种与所有SSTRs亚型亲和力很高的神经肽，与SST具有高度的结构同源性，在人体内发挥类似于SST的内分泌活性，还具有抗炎症和抑制血管内皮细胞增殖作用。其中，CST17与SST14类似，均能激活SSTR5，但其详细的激活机制仍未知。SSTR5作为重要的药物靶点，阐明其与配体识别和激活的分子机制，对指导设计新型高选择性SSTR5激动剂具有重要意义。
研究团队发现，CST17和奥曲肽的结合会引起SSTR5中由TM3和TM6组成的“疏水锁”重排，并导致TM6向外运动，从而使Gαi蛋白与受体结合并启动下游信号传导。结构和功能分析显示，SSTR5细胞外环坏区ECL2和ECL3对CST17和奥曲肽具有不同的识别模式，解释了它们作为激动剂的选择性差异，阐明了SSTR5的激活机制和与肽激动剂识别的分子基础。
激动剂介导的SSTRs的G蛋白信号传导通路示意图及电镜结构。图片来源于《美国明升体育app院院刊》。
相关论文信息：http://doi.org/10.1073/pnas.2321710121
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